使用CGenFF在线生成血红素辅基拓扑结构遇到问题

Question

想要使用gromacs进行蛋白-配体动力学模拟。因为想使用的蛋白是细胞色素P450酶，含有血红素辅基，血红素辅基上含有血红素铁，因此将血红素辅基摘出作为配体，在使用CGenFF生成血红素辅基的str文件时遇到问题，生成的str文件内没有任何原子约束信息。想问这种情况如何处理，或者有没有其它方法能够生成血红素（含血红素铁）的拓扑结构用于gromacs分子动力学模拟。

进行CGenFF分析时使用的mol2文件代码如下：

@<TRIPOS>MOLECULE
HEM
81 85 1                 
SMALL
USER_CHARGES
@<TRIPOS>ATOM
1     CAA    -10.478    -20.569    33.578    C.3    1    HEM502    0.000    
2     CAB    -18.274    -16.277    37.657    C.3    1    HEM502    0.000    
3     CAC    -11.922    -12.726    40.598    C.3    1    HEM502    0.000    
4     CAD    -7.218    -17.409    36.493    C.3    1    HEM502    0.000    
5      NA    -12.531    -18.319    35.714    N.2    1    HEM502    0.000    
6     CBA    -9.856    -21.709    34.294    C.3    1    HEM502    0.000    
7     CBB    -19.552    -16.964    37.929    C.3    1    HEM502    0.000    
8     CBC    -11.820    -12.621    42.013    C.3    1    HEM502    0.000    
9     CBD    -6.658    -18.533    37.410    C.3    1    HEM502    0.000    
10      NB    -14.847    -16.976    36.775    N.pl3    1    HEM502    0.000    
11     CGA    -8.807    -22.407    33.463    C.2    1    HEM502    0.000    
12     CGD    -5.285    -19.132    37.031    C.2    1    HEM502    0.000    
13      ND    -10.784    -16.676    37.332    N.pl3    1    HEM502    0.000    
14     CHA    -10.148    -18.114    35.560    C.3    1    HEM502    0.000    
15     CHB    -14.781    -18.985    35.528    C.3    1    HEM502    0.000    
16     CHC    -15.405    -15.464    38.497    C.3    1    HEM502    0.000    
17     CHD    -10.780    -14.945    38.911    C.3    1    HEM502    0.000    
18     CMA    -13.684    -21.194    33.593    C.3    1    HEM502    0.000    
19     CMB    -17.859    -18.714    35.487    C.3    1    HEM502    0.000    
20     CMC    -15.187    -13.043    40.511    C.3    1    HEM502    0.000    
21     CMD    -7.712    -15.027    38.542    C.3    1    HEM502    0.000    
22     C1A    -11.352    -18.717    35.204    C.2    1    HEM502    0.000    
23     C1B    -15.472    -17.898    36.023    C.2    1    HEM502    0.000    
24     C1C    -14.216    -14.794    38.774    C.2    1    HEM502    0.000    
25     C1D    -10.170    -15.781    38.060    C.2    1    HEM502    0.000    
26     O1A    -7.831    -21.770    33.022    O.co2    1    HEM502    0.000    
27     O1D    -4.628    -19.714    37.850    O.co2    1    HEM502    0.000    
28     C2A    -11.552    -19.828    34.344    C.2    1    HEM502    0.000    
29     C2B    -16.871    -17.826    36.189    C.2    1    HEM502    0.000    
30     C2C    -14.052    -13.791    39.724    C.2    1    HEM502    0.000    
31     C2D    -8.788    -15.880    37.883    C.2    1    HEM502    0.000    
32     O2A    -8.924    -23.607    33.202    O.co2    1    HEM502    0.000    
33     O2D    -4.843    -18.994    35.870    O.co2    1    HEM502    0.000    
34     C3A    -12.892    -20.071    34.365    C.2    1    HEM502    0.000    
35     C3B    -17.073    -16.777    37.124    C.2    1    HEM502    0.000    
36     C3C    -12.671    -13.583    39.833    C.2    1    HEM502    0.000    
37     C3D    -8.568    -16.899    37.003    C.2    1    HEM502    0.000    
38     C4A    -13.446    -19.119    35.220    C.2    1    HEM502    0.000    
39     C4B    -15.751    -16.301    37.437    C.2    1    HEM502    0.000    
40     C4C    -12.097    -14.498    38.923    C.2    1    HEM502    0.000    
41     C4D    -9.861    -17.378    36.672    C.2    1    HEM502    0.000    
42      NC    -13.066    -15.203    38.307    N.pl3    1    HEM502    0.000    
43      FE    -12.824    -16.785    37.045    Fe    1    HEM502    0.000    
44     H01    -10.973    -20.997    32.706     H    1    HEM502    0.000    
45     H02    -9.690    -19.858    33.329     H    1    HEM502    0.000    
46     H03    -17.942    -16.180    38.691     H    1    HEM502    0.000    
47     H04    -18.547    -15.465    36.983     H    1    HEM502    0.000    
48     H05    -10.949    -13.182    40.416     H    1    HEM502    0.000    
49     H06    -12.241    -11.734    40.278     H    1    HEM502    0.000    
50     H07    -7.360    -17.819    35.493     H    1    HEM502    0.000    
51     H08    -6.510    -16.581    36.471     H    1    HEM502    0.000    
52     H09    -10.642    -22.432    34.513     H    1    HEM502    0.000    
53     H10    -9.390    -21.338    35.207     H    1    HEM502    0.000    
54     H11    -20.321    -16.577    37.261     H    1    HEM502    0.000    
55     H12    -19.432    -18.035    37.762     H    1    HEM502    0.000    
56     H13    -19.847    -16.788    38.963     H    1    HEM502    0.000    
57     H14    -11.360    -11.668    42.274     H    1    HEM502    0.000    
58     H15    -12.815    -12.676    42.455     H    1    HEM502    0.000    
59     H16    -11.206    -13.437    42.395     H    1    HEM502    0.000    
60     H17    -7.363    -19.358    37.307     H    1    HEM502    0.000    
61     H18    -6.572    -18.124    38.417     H    1    HEM502    0.000    
62     H21    -10.156    -17.303    34.832     H    1    HEM502    0.000    
63     H22    -9.428    -18.932    35.580     H    1    HEM502    0.000    
64     H23    -15.160    -18.943    34.507     H    1    HEM502    0.000    
65     H24    -14.967    -19.774    36.257     H    1    HEM502    0.000    
66     H25    -15.980    -14.595    38.177     H    1    HEM502    0.000    
67     H26    -15.574    -16.077    39.382     H    1    HEM502    0.000    
68     H27    -10.314    -14.021    38.570     H    1    HEM502    0.000    
69     H28    -10.645    -15.410    39.887     H    1    HEM502    0.000    
70     H29    -14.607    -20.776    33.191     H    1    HEM502    0.000    
71     H30    -13.072    -21.574    32.775     H    1    HEM502    0.000    
72     H31    -13.922    -22.008    34.278     H    1    HEM502    0.000    
73     H32    -18.744    -18.135    35.224     H    1    HEM502    0.000    
74     H33    -17.407    -19.117    34.581     H    1    HEM502    0.000    
75     H34    -18.144    -19.534    36.146     H    1    HEM502    0.000    
76     H35    -16.090    -13.654    40.513     H    1    HEM502    0.000    
77     H36    -14.864    -12.869    41.538     H    1    HEM502    0.000    
78     H37    -15.396    -12.088    40.029     H    1    HEM502    0.000    
79     H38    -6.850    -14.954    37.879     H    1    HEM502    0.000    
80     H39    -8.106    -14.030    38.736     H    1    HEM502    0.000    
81     H40    -7.408    -15.487    39.482     H    1    HEM502    0.000    
@<TRIPOS>BOND
     1     1     6    1
     2     1    28    1
     3     1    44    1
     4     1    45    1
     5     2     7    1
     6     2    35    1
     7     2    46    1
     8     2    47    1
     9     3     8    1
    10     3    36    1
    11     3    48    1
    12     3    49    1
    13     4     9    1
    14     4    37    1
    15     4    50    1
    16     4    51    1
    17     5    22   ar
    18     5    38   ar
    19     5    43    1
    20     6    11    1
    21     6    52    1
    22     6    53    1
    23     7    54    1
    24     7    55    1
    25     7    56    1
    26     8    57    1
    27     8    58    1
    28     8    59    1
    29     9    12    1
    30     9    60    1
    31     9    61    1
    32    10    23   ar
    33    10    39   ar
    34    11    26   ar
    35    11    32   ar
    36    12    27   ar
    37    12    33   ar
    38    13    25   ar
    39    13    41   ar
    40    14    22    1
    41    14    41    1
    42    14    62    1
    43    14    63    1
    44    15    23    1
    45    15    38    1
    46    15    64    1
    47    15    65    1
    48    16    24    1
    49    16    39    1
    50    16    66    1
    51    16    67    1
    52    17    25    1
    53    17    40    1
    54    17    68    1
    55    17    69    1
    56    18    34    1
    57    18    70    1
    58    18    71    1
    59    18    72    1
    60    19    29    1
    61    19    73    1
    62    19    74    1
    63    19    75    1
    64    20    30    1
    65    20    76    1
    66    20    77    1
    67    20    78    1
    68    21    31    1
    69    21    79    1
    70    21    80    1
    71    21    81    1
    72    22    28   ar
    73    23    29   ar
    74    24    30   ar
    75    24    42   ar
    76    25    31   ar
    77    28    34   ar
    78    29    35   ar
    79    30    36   ar
    80    31    37   ar
    81    34    38   ar
    82    35    39   ar
    83    36    40   ar
    84    37    41   ar
    85    40    42   ar

Answer 1

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在使用CGenFF生成血红素辅基的拓扑结构文件时遇到问题，生成的str文件内没有任何原子约束信息。这种情况可能是由于以下几个原因导致的：

1. 输入文件格式问题：确保输入的mol2文件格式正确，特别是原子类型和连接性信息。
2. CGenFF参数库不完整：CGenFF可能没有包含血红素铁（Fe）的参数，导致无法生成正确的拓扑结构。
3. CGenFF版本问题：确保使用的CGenFF版本是最新的，旧版本可能不支持某些原子类型或参数。

解决方案

1. 检查和修正mol2文件

确保mol2文件中的原子类型和连接性信息正确。以下是一些检查点：

• 原子类型：确保每个原子的类型在CGenFF的参数库中存在。
• 连接性：确保所有原子之间的连接关系正确。

2. 使用其他工具生成拓扑结构

如果CGenFF无法生成正确的拓扑结构，可以尝试使用其他工具，如AmberTools中的antechamber和parmchk2。

步骤：

1. 使用antechamber生成GAFF参数：

   antechamber -i HEM.mol2 -fi mol2 -o HEM.prepi -fo prepi -c bcc -at gaff
   

2. 使用parmchk2检查和生成缺失的参数：

   parmchk2 -i HEM.prepi -f prepi -o HEM.frcmod
   

3. 将生成的参数转换为GROMACS格式：

   tleap -s -f leap.in
   

   其中leap.in文件内容如下：

   source leaprc.gaff
   loadamberparams HEM.frcmod
   HEM = loadmol2 HEM.mol2
   saveoff HEM HEM.lib
   saveamberparm HEM HEM.prmtop HEM.inpcrd
   quit
   

4. 使用acpype将Amber参数转换为GROMACS格式：

   acpype -p HEM.prmtop -x HEM.inpcrd
   

3. 手动添加缺失的参数

如果上述方法仍然无法解决问题，可能需要手动添加缺失的参数。可以参考文献或其他可靠来源，手动添加血红素铁（Fe）的参数到拓扑文件中。

总结

通过检查和修正mol2文件、使用其他工具生成拓扑结构或手动添加缺失的参数，可以解决CGenFF无法生成血红素辅基拓扑结构的问题。确保所有原子类型和连接性信息正确，并使用最新版本的工具和参数库。